Avanafil API CAS 330784-47-9 (S)-4-((3-Chloro-4-)amino)-2-(2-)pyrrolidin-1-yl)-N-(pyrimide)

Description:

L'avanafil (Zepeed) (CAS 330784-47-9) a été approuvé par le ministère coréen de la Santé pour le traitement de la dysfonction érectile (DE) en août 2011. L'avanafil est un inhibiteur hautement sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5). L'avanafil est considéré comme l'inhibiteur de la PDE5 le plus sélectif du marché. Le début du Tmax et la demi-vie varient également parmi les inhibiteurs de la PDE5 commercialisés. T a un Tmax à 1 h et une demi-vie de 3 à 5 h. V est quelque peu similaire avec un Tmax de 0,6 h et une demi-vie de 4 à 6 h. T a la demi-vie la plus longue parmi les médicaments commercialisés avec une demi-vie de 17 h. L'avanafil a un début d'action rapide atteignant Tmax en 0,6 h avec une demi-vie de 1,2 h. Une synthèse d'avanafil (TA-1790) est décrite dans la littérature des brevets. La principale voie d'élimination de l'avanafil est la bile et les fèces. L'avanafil est également réabsorbé par recirculation entérohépatique.

Utilisation clinique:

L'avanafil a été découvert à l'origine chez Tanabe Seiyaku (aujourd'hui Mitsubishi Tanabe). JW Pharmaceutical (anciennement Choongwae Pharma) et VIVUS ont depuis développé et lancé l'avanafil, un inhibiteur oral de la PDE5 pour le traitement de la dysfonction érectile (DE). Bien que de nombreux inhibiteurs de la PDE5 commercialisés Bien que des inhibiteurs de la PDE5 de deuxième génération soient disponibles pour le traitement de la dysfonction érectile, de nombreux patients ne parviennent toujours pas à obtenir les résultats souhaités et subissent des effets secondaires indésirables avec ces médicaments existants. Par conséquent, des inhibiteurs de la PDE5 de deuxième génération avec une sélectivité accrue de la PDE5, des demi-vies systémiques plus courtes et une tolérance améliorée sont souhaités. Développé pour répondre à ces critères, l'Avanafil a montré une bonne biodisponibilité orale et une bonne sélectivité de la PDE5 dans les études précliniques et les essais cliniques. L'Avanafil avait un début d'action court (35 min) et une demi-vie courte (1,5 h).

Synthèse:

La synthèse présentée est basée sur la procédure de brevet publiée et est décrite dans le schéma. L'ester éthylique d'acide 4-chloro-2-(méthylsulfanyl)pyrimidine-5-carboxylique (25) disponible dans le commerce a été traité avec de la 3-chloro-4-méthoxybenzylamine (26) et de la triéthylamine à température ambiante pour donner le dérivé 4-benzylaminopyrimidine 27 avec un rendement de 96 %. Le sulfure 27 a ensuite été oxydé avec de l'acide m-chloroperbenzoïque (m-CPBA), suivi d'un traitement avec du L-prolinol et de la triéthylamine pour donner le pyrimidinate d'éthyle 28 avec un rendement de 83 %. Cet ester a ensuite été saponifié avec 10 % d'hydroxyde de sodium pour donner l'acide pyrimidine-5-carboxylique 29 avec un rendement de 80 %, qui a ensuite subi une formation de liaison amide classique en utilisant la 2-(aminométhyl)pyrimidine (29a), le chlorhydrate de N-(3-diméthylaminopropal)-N0-éthylcarbodiimide (EDCI) et l'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) pour donner l'avanafil (IV) avec un rendement de 83 %.

 

Métabolisme:

L'avanafil est métabolisé dans le foie principalement par l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 et dans une moindre mesure par l'isoforme CYP2C. Deux métabolites majeurs sont produits, dont l'un est actif. L'avanafil est excrété sous forme de métabolites principalement dans les fèces (environ 63 %) et dans les urines (environ 21 %).

Matières premières:

Acide 5-pyriMidinecarboxylique, 4-[[(3-chloro-4-)]aMino]-2-[(2S)-2-(hydroxyméthyl)-1-pyrrolidinyl]--->2-PYRIMIDINE MÉTHANAMINE-->L-(+)-Prolinol 

Utilisations:

• L'avanafil est un inhibiteur hautement sélectif de la PDE5 avec une CI50 de 1 nM.

• Un inhibiteur de la phosphodiestérase (PDE5), utilisé pour traiter la dysfonction érectile.

• Ce produit est un inhibiteur de la phosphodiestérase 5 (PDE5), une préparation destinée au traitement de la dysfonction érectile.