L'histoire du nouveau médicament anticancéreux AOH1996

Savez-vous que le nouveau médicament AOH 1996 doit son nom à une jolie fille américaine ? A propos d'AOH 1996, il y a une histoire inspirante comme ci-dessous :

En 1996, une petite fille est née dans l'État américain de l'Indiana et ses parents l'ont appelée Anna Olivia Healey. Malheureusement, Anna Olivia Healey est décédée à l'âge de 9 ans d'un neuroblastome (un cancer mortel chez les enfants). Ses parents, Steven et Barbara Healey, étaient profondément attristés et, en mémoire de leur fille, ils ont créé un fonds pour aider à trouver un moyen de lutter contre cette cruelle maladie. En 2005, quelques mois avant le décès d'Anna, la professeure Linda Malkas a rencontré le père d'Anna (chercheur à City of Hope). Elle a fait tous les efforts possibles pour lutter contre la maladie et ses recherches se sont déplacées du cancer du sein vers le neuroblastome.

Le neuroblastome représente 8 % des tumeurs infantiles, mais il peut entraîner un taux de mortalité de 15 % pour les tumeurs infantiles.

Anna Olivia Healey

Commençons par une brève présentation de City of Hope. Fondée en 1913 et située en Californie, elle est aujourd’hui l’une des plus grandes organisations de recherche et de traitement du cancer aux États-Unis. C’est à ce moment-là que City of Hope a commencé la voie de la recherche et du développement de la médecine magique AOH1996.

De AOH1160 à AOH1996

L'antigène nucléaire de prolifération cellulaire (PCNA) a été identifié et nommé pour la première fois par Miyachi et al. en 1978 dans le sérum de patients atteints de LES (lupus érythémateux disséminé). Le PCNA n'est présent que dans les cellules eucaryotes proliférantes normales. En particulier, il est fortement exprimé dans diverses cellules tumorales et joue un rôle clé et nécessaire dans le processus de synthèse et de réparation de l'ADN.

Le PCNA a toujours été considéré comme une « cible médicamenteuse non viable ». En 2018, le professeur Markas et ses collègues ont développé un puissant inhibiteur du PCNA, l'AOH1160, ciblant la région L126-Y133 du PCNA, qui est plus sujette aux interactions protéine-protéine, en s'appuyant sur une modélisation informatique et des stratégies pharmacochimiques. La molécule médicamenteuse peut tuer sélectivement plusieurs types de cellules cancéreuses à des concentrations inférieures à quelques micromoles sans provoquer de toxicité significative pour plusieurs cellules non malignes. Il n'y a pas de toxicité significative à 2,5 fois la dose efficace.

Cependant, des études ultérieures ont montré que l'AOH1160 présentait des problèmes métaboliques évidents. Les chercheurs ont donc modifié et amélioré l'AOH1160, et ont ainsi découvert l'AOH1996. Le groupe méthoxy situé à l'intersite benzénique terminal de l'AOH1996 prolonge la demi-vie du composé, probablement parce que le groupe méthoxy protège le cycle benzénique de l'hydroxylation par les enzymes CYP.

La formule développée de AOH1160 et AOH1996

La cible de l'AOH1996, PCNA, est largement exprimée dans une variété de cellules tumorales, et les chercheurs ont mené des tests connexes sur plus de 70 lignées cellulaires cancéreuses et plusieurs cellules témoins normales, telles que le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer du cerveau, le cancer de l'ovaire, le cancer du col de l'utérus, le cancer de la peau, le cancer du poumon et d'autres cellules. Il a été constaté que la CI50 de l'AOH1996 pour une variété de cellules tumorales était d'environ 300 nM, et que le cycle de réplication des cellules cancéreuses stagnait en phase G2/S ou en phase S. En revanche, l'AOH1996 n'a montré aucune toxicité significative pour les cellules normales, même à une concentration de 10 μM.

Actuellement, AOH1996 a passé avec succès les études précliniques et des essais cliniques de phase I sont en cours pour vérifier sa sécurité. La capacité d'AOH1996 à passer avec succès les essais cliniques de phase I à III est le test le plus important pour AOH1996.