α-Liponsäure Standardisierter Kräuterextrakt Pharmazeutische Zwischenprodukte 6,8-Thiotsäure

Beschreibung:

DL-α-Liponsäure ist ein zyklisches Disulfid-Antioxidans, das sich mit seiner reduzierten Dithiolform umwandelt. Es ist ein wesentlicher Cofaktor für Decarboxylierungsreaktionen des Zitronensäurezyklus und wirkt als allgemeines Antioxidans. DL-α-Liponsäure kann als direkter Radikalfänger, als Cofaktor zur Regeneration von reduziertem Glutathion und als Metallchelator wirken.

Chemische Formel:

Grundparameter:

Schmelzpunkt	60-62 °C
Produktkategorie	Nahrungsergänzungsmittel   Nahrungsergänzungsmittel
Löslichkeit	Ethanol: 50 mg/ml
MW	206.33
Wasserlöslichkeit	0.9 g/L (20 ºC)

Herstellungsprozess:

Zu einer Suspension von 106 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 450 ml Tetrachlorkohlenstoff werden unter kräftigem Rühren tropfenweise 70 g Ethyl-8-chlorformylvalerat (H. Bergs, C. Wittfeld und H. Frank, Ber., 67B, 1622 (1947)) gegeben. Die Temperatur wird bei 25 °C gehalten. Das Kühlbad wird entfernt und Ethylen wird für einen Zeitraum von 2 Stunden eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird auf zerstoßenes Eis gegossen, die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit 200 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das verbleibende dunkel gefärbte Öl, rohes Ethyl-8-chlor-6-oxooctanoat, wird im Vakuum durch eine 6-Zoll-Vigreaux-Kolonne destilliert. Nach einem kleinen Vorlauf erhält man die Hauptfraktion, 48–54 g (72–80 %), Sdp. 150–152 °C. 112–114 °C (2 mm); n25 D1-4485, wird gesammelt.

Redestillierte Thiolessigsäure (14,7 g) wird in einem Eisbad gekühlt und mit einer 10%igen Kaliumhydroxidlösung in Ethanol (ca. 135 ml erforderlich) bis zum Endpunkt neutralisiert. Zu dieser Lösung werden 29 g Ethyl-6,8-dibromoctanoat gegeben und die Mischung wird gerührt und 5 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung, die Ethyl-6,8-diacetylmercaptooctanoat enthält, wird gekühlt und mit 35 g Kaliumhydroxid (85%) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 17 Stunden lang bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann mit 6 N Salzsäure angesäuert (pH-Wert unter 1). Ethanol wird im Vakuum entfernt, ausreichend Wasser wird zugegeben, um die anorganischen Feststoffe aufzulösen, und die Mischung wird mit zwei 150-ml-Portionen Chloroform extrahiert. Zu den vereinigten organischen Extrakten, die 6,8-Dimercaptooctansäure enthalten, werden 575 ml Chloroform und 210 ml Wasser gegeben. Diese Mischung wird in einer Stickstoffatmosphäre kräftig gerührt. Während ausreichend Iodoformreagenz (R. L. Shriner und R. C. Fuson, "Identifizierung organischer Verbindungen," 2. Aufl., John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1940, S. 53) wird tropfenweise über einen Zeitraum von 6 Stunden zugegeben, um eine dauerhafte braune Farbe zu erhalten. Es werden etwa 185 ml Iodoformreagenz benötigt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 500 ml 1%iger Natriumthiosulfatlösung gewaschen und dann mit zwei 250-ml-Portionen 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wässrigen Extrakte werden mit 6 N Salzsäure angesäuert (pH-Wert unter 1) und mit zwei 125-ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt. Das verbleibende gelbe viskose Öl verfestigt sich beim Abkühlen und Kratzen. Dieses feste Material wird mit drei 300-ml-Portionen kochendem Skelly B-Lösungsmittel (im Wesentlichen n-Hexan) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit kristalliner DL-α-Liponsäure angeimpft und über Nacht bei Raumtemperatur und dann mehrere Stunden im Kühlschrank stehen gelassen. Es scheiden sich große gelbe Kristalle ab, Schmelzpunkt 60,5–61,5 °C. Die Produktausbeute beträgt 10,8–12,3 g (60–68 %). 1,2-Dithiolan-3-pentansäure wurde aus Skelly B-Lösungsmittel umkristallisiert, Schmelzpunkt 61–62 °C.

Syntheseweg:

Die üblichen Verwendungszwecke

● Liponsäure [CAS: 1077-28-7] (6,8-Dimercaptooctansäure), ein lipophiles endogenes Disulfid, das zur Dithiol-Dihydroliponsäure reduziert werden kann, schützt sowohl in vivo als auch in vitro vor Schäden durch freie Radikale.

● Thioctsäure ist auch als Alpha-Liponsäure bekannt. Sie ist ein Antioxidans.

● Ein Stimulator des Fettstoffwechsels

● In-vitro-Lipoylierungsstudien und im Funktionstest des Pyruvat-Dehydrogenase-Komplexes (PDC)-Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase (PDHK). Es wurde auch verwendet, um seine antioxidative Wirkung auf das sich entwickelnde Kleinhirn von Ratten zu untersuchen, die während der postnatalen Phase Arsen ausgesetzt waren.

Pharmazeutische Anwendungen:

α-Liponsäure ist seit den 1950er Jahren als Nahrungsergänzungsmittel auf dem Markt. Es ist ein natürliches Antioxidans, das normalerweise vom Körper selbst hergestellt wird. Der Vorteil von ALA gegenüber anderen Antioxidantien wie Vitamin C und E besteht darin, dass es sowohl in Wasser als auch in Fett löslich ist. Forscher in der ehemaligen Sowjetunion fanden heraus, dass ALA Quecksilber chelatieren kann, sobald es in die Dithiol-haltige Verbindung umgewandelt wird. ALA kann sowohl die Blut-Hirn-Schranke als auch die Zellmembran durchdringen und wäre daher ein sehr interessanter Chelatbildner. Dennoch gibt es viele Debatten über seine Wirkungsweise, Nebenwirkungen und Wirksamkeit. Andere Gegenmittel wie BAL und DMSA sind bei der Entfernung von Schwermetallen effizienter. ALA hat keine FDA-Zulassung als Chelatbildner erhalten, wird aber dennoch als Nahrungsergänzungsmittel verkauft.